正确认识肿瘤免疫治疗 ——免疫治疗的不良反应及应对措施

把身体比作花园，肿瘤比作花园里的杂草，免疫治疗就好比往土壤里添加除草肥料，这种肥料能够使土壤肥沃，控制杂草。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。免疫治疗作为时下热门的癌症疗法，自获得诺贝尔医学奖之后更受到了多数患者的追捧。那么，免疫治疗适应哪些患者？治疗后是否会有不良反应？如果有，怎么应对？让我们走近杭州市肿瘤医院内二科朱建伟主任，了解抗癌“双刃剑”——免疫治疗。

一、什么是免疫治疗？(I-O治疗)

正常抗肿瘤方式为：肿瘤细胞释放肿瘤抗原→抗原呈递细胞接收信号→向T细胞传递信号→ T细胞被活化→ T细胞消灭肿瘤细胞。

异常情况：肿瘤细胞表面的PD-L1 与 T细胞表面的PD-1结合，T细胞失去活性，无法识别并抗击肿瘤。

I-O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD-L1 与T细胞表面的PD-1结合，T细胞被重新激活，识别并抗击肿瘤,达到治疗目的。

二、免疫治疗的临床应用

2013年美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为生命科学的“十大重要突破”之一，肿瘤免疫治疗在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、尿路上皮细胞癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等几乎所有类型都取得了令人惊喜的临床进展。

影响肿瘤免疫检查点阻断疗法治疗效果的因素非常复杂，与此同时，肿瘤免疫检查点阻断抗体治疗效应相关性的检测手段兴起：如肿瘤微环境中PD-L1表达检测、肿瘤突变水平和肿瘤变异新抗原丰度、肿瘤微环境基因表达谱分析已经在免疫检查点阻断疗法的临床研究中展现了一定的前景。

三、免疫治疗的不良反应

朱主任介绍，免疫治疗好比往身体这个土壤里添加除草肥料，这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。

PD-1受体抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，更容易受到攻击。但患者耐受性好，严重不良反应发生率低于10%。

毒性出现时间上：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性， 时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现；胃肠道毒性通常用药后5周左右出现；肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现。根据研究结果，免疫检查点抑制剂在“所有等级毒性”和“3-4级毒性”方面的安全性排序由高到低均为：阿特珠单抗（ATE）、纳武单抗(NIV)、帕姆单抗(PEM)、伊匹单抗(IPI)。

尽管irAEs的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应(irAEs)是可逆的

四、免疫治疗不良反应的管理

遇到有不良反应时，我们能做什么呢？朱主任作了详细介绍：

1.预防：告知最常见irAEs如：乏力，皮疹，瘙痒，腹泻，恶心关节痛和疲劳等，早期检测和处理必要性

2.评估：出现不良反应后与免疫药物相关性的归因判断

排除其它原因，如感染、合并疾病、既往抗癌治疗或伴随药物毒性

免疫治疗开始与AE之间的时序关系

疾病进展或其他诊断

对皮质类固醇治疗的临床反应

患者对免疫撤药的反应

在重新应用免疫治疗后不良事件的复发

3.irAEs处理通用原则：激素及免疫抑制剂的应用

大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转

出现免疫相关不良反应时，早期接受激素治疗的患者改善irAEs预后更好，激素的治疗不会恶化免疫治疗的疗效

朱建伟：杭州市肿瘤医院肿瘤内二科主任，主任医师，浙江省抗癌协会理事等，对恶性肿瘤的综合治疗、肿瘤急症的处理，以及合并内分泌系统疾病的肿瘤患者的诊治具有独到之处。专家门诊：周二上午、周四上午。

媒体链接/3月8日 生活与健康报 A6版