杭州肿瘤医院：积极探索基因编辑治疗食管癌技术

导读：在《基因魔剪》一书中，有一个场景描述了基因组编辑的过程：只要把CRISPR-Cas9的溶液撒到细胞上，然后将细胞置于37摄氏度恒温的培养箱中，经过48到72小时，也就是两到三天的时间，细胞中被瞄准的基因就被切断了。

       基因组编辑技术被誉为21世纪最伟大的生物医学突破技术之一。人们对该技术在癌症、遗传病、难治性疾病领域取得突破性成果寄予厚望。杭州市肿瘤医院利用第三代基因组编辑技术CRISPR治疗食管癌取得显著成效，受到国际生物医学领域高度关注。

       十九大报告指出：“坚定实施科教兴国战略、人才强国战略、创新驱动发展战略。”杭州市肿瘤医院勇于创新，相关研究走在全球前列，将为免疫治疗提供新的思路和方向。

       基因疗法 癌症患者新福音

       几天前，一封大洋彼岸的邮件传到了杭州市肿瘤医院院长吴式琇教授的邮箱。“尊敬的吴医生，我是哥伦比亚大学医学院大四学生杰玛，最近看到您正在做用CRISPR技术治疗晚期食管癌的临床试验。我父亲2015年被诊断为食管腺癌……您能否告诉我更多试验进展？美国是否有机构也在做同类试验？”

       今年3月以来，吴式琇的邮箱陆续收到多封来自俄罗斯、美国、加拿大等国的邮件，发件人有肿瘤患者、病人家属、医学生以及研究机构。他们有的询问吴式琇研究团队的临床试验进展到了哪一步，有的希望能够加入临床试验。

       “在抗癌战役中，理论上自体T淋巴细胞会对癌细胞发起进攻，但癌细胞为了逃避这些攻击，会玩弄各种‘小伎俩’或者穿上‘隐身衣’，一边躲避免疫细胞，一边进行增殖。科学家发现，T淋巴细胞有一个PD-1(程序性死亡受体1)受体表达，肿瘤细胞会出现一个PDL-1(细胞程序性死亡配体1)，一旦二者‘牵手’，T淋巴细胞就会被‘挟持’。我们利用基因组编辑第三代技术CRISPR-Cas9敲除T淋巴细胞的PD-1基因，这样就阻止了肿瘤细胞的免疫逃逸，T细胞可以直接攻击癌细胞，甩开膀子与癌细胞开战。”谈到研究团队采用的新技术，吴式琇打了个形象的比喻。

       在《基因魔剪》一书中，有一个场景描述了基因组编辑的过程：只要把CRISPR-Cas9的溶液撒到细胞上，然后将细胞置于37摄氏度恒温的培养箱中，经过48到72小时，也就是两到三天的时间，细胞中被瞄准的基因就被切断了。

       2017年，吴式琇研究团队率先开展了CRISPR编辑自体T细胞基因(TCR-T技术)治疗实体恶性肿瘤的临床试验，3月至今已在13位晚期食管癌患者身上初步证实治疗的安全性和有效性。“我们先从患者体内抽取100毫升血液，从中分离出T细胞并对它进行编辑，被改造后的T细胞在实验室进行培养、扩增，达到一定的数量后再回输到患者体内。”据吴式琇研究团队成员之一、杭州市肿瘤医院肿瘤学博士景钊介绍，从最新的数据看，他们的治疗方法对食管癌的疾病控制率超过了40%，而且没有观察到严重不良反应，仅在部分患者中出现发热、皮疹等轻微反应。

       在杭州市肿瘤医院，记者和第一个参与这项治疗的晚期食管癌患者周大伯进行了交谈。61岁的周大伯看上去精神状态不错，一边爬楼梯一边和记者聊天，步履稳健。周大伯2004年8月被确诊食管癌，并在当年进行放疗后治愈。2016年10月食管癌复发并且已是晚期，肿瘤侵犯到气管。今年3月和9月，周大伯分别接受自体T淋巴细胞改造并回输治疗后，肿瘤得到控制，病情也没有进一步恶化。

       “治疗有没有效果，我能感觉到。现在吃饭已经不打嗝了，精神状态也蛮好的。”电话那头，另一位60岁的晚期食管癌患者翁大伯心情不错。今年7月和9月，他在杭州市肿瘤医院接受了治疗。

       患者杨大伯也收获了不错的治疗效果。杨大伯2015年7月确诊食管癌晚期，辗转各地进行手术、放化疗。今年上半年，因为肿瘤压迫引起进食梗阻症状，6月到9月期间，只能依靠鼻孔插管输入营养液维持营养摄入。不过，9月和10月在杭州市肿瘤医院接受两次治疗后，杨大伯又能吃东西了。

       吴式琇说，下一步，针对晚期胰腺癌和肝癌，研究团队也将招募患者进行临床试验。

       全球关注 中国医学新高地

       吴式琇研究团队开展的CRISPR临床试验成为全球医疗科学界关注的焦点。

       权威学术期刊《科学》杂志敏锐地注意到中国科学家正在进行的临床研究。他们从美国临床试验数据库检索到，应用CRISPR的10个注册临床试验中，有9个来自中国。其中，就包括杭州市肿瘤医院吴式琇主持的项目。9月19日，《科学》杂志驻亚太地区记者对吴式琇进行了一个小时的专访。

       紧随《科学》杂志的报道，10月，《华尔街日报》又派记者来到杭州市肿瘤医院对研究项目进行专访。

       记者了解到，国内开展CRISPR临床试验的9家单位中，杭州市肿瘤医院等5家医院正在进行中，其余4家还在计划阶段。

       和抗PD-1药物给恶性肿瘤患者带来希望一样，PD-1基因敲除的T细胞免疫治疗正在临床患者身上被证实安全、有效。康奈尔大学威尔康奈尔医学院生理学和生物物理系副教授克里斯托弗·梅森说，这是一种前沿的个体化肿瘤治疗方法，它将永久改变我们治疗癌症的方式。

       “吴式琇研究团队在做的临床试验是走在全球前列的。”中国医学科学院肿瘤医院副院长王绿化说，T淋巴细胞PD-1基因编辑后扩增回输治疗肿瘤是免疫治疗的全新方向，我国在这个领域开展的研究领先于全球，将为免疫治疗提供新的思路和方向。

       加利福尼亚大学洛杉矶分校的唐纳德·科恩也表示：“如果能够真正取得较好的成果，中国科学家无疑将在这一应用领域处于领先地位。”

       “人体的免疫细胞除了淋巴细胞外，还有很多，他们遇到肿瘤时为何没有作出反击，它们是如何被肿瘤细胞‘挟持’的，还有待科学家深入研究，找到更多靶点。”专家们认为，将CRISPR技术应用于临床治疗胃癌、肺癌和食管癌等实体肿瘤，也许还需要很多年。未来随着科研的深入，不同的癌症可以用不同的治疗方法，这些方法的疗效将超越现有的手术和放化疗。

       近一年的临床试验也让吴式琇研究团队意识到，T细胞在体外编辑、培养、扩增后回输到体内，整个过程大约要2到3周，很多病人根本等不及。吴式琇希望，未来可以用脐带血生产肿瘤特异T细胞，直接输入患者体内与癌细胞作战。“脐带血不存在抗原抗体，不会产生排斥反应，可以批量出产，快速供患者使用。”如果这种方法能实现，就有希望让更多实体恶性肿瘤患者，以更快的速度和更低的费用接受治疗。

       砥砺创新 肿瘤医院新气象

       九层之台，始于垒土。杭州市肿瘤医院在CRISPR临床试验中取得成果不是偶然。

       我国是食管癌高发地区，平均每年有15万人死于食管癌。肿瘤的传统治疗方法主要包括手术、放疗和化疗，虽不断完善发展，却难以彻底清除癌细胞，癌症的复发率和死亡率仍居高不下。吴式琇从事食管癌的临床与基础研究将近18年，从单纯放疗到放化疗同时进行，再到靶向治疗，但效果都不够理想。“眼睁睁看着不少食管癌患者无药可治，被癌细胞吞噬而离开人世，我心里非常难过。革新传统治疗模式，积极探索和寻求肿瘤治疗新方法势在必行。”吴式琇说。

       吴式琇是温州市拔尖人才，34岁成为我省一家省级大医院的科主任，49岁担任杭州市肿瘤医院院长。3年来，吴式琇牵头建立了杭州市肿瘤研究所，引进培养了一批思维敏捷、善于创新的青年学者，形成了一支聚焦肿瘤学临床与基础转化研究的科研团队。在以肿瘤放射治疗为主的肿瘤综合治疗、肿瘤微环境和肿瘤基因测序等领域不断取得突破创新，他们相继拿到国家自然基金项目、省自然基金项目、省科技厅、省部共建项目等15项课题。

       “很多想法，都是在捧着咖啡的时候产生的。”在采访吴式琇的3天时间里，总能看到他和同事进行头脑风暴。而吴式琇的同事也表示，吴院长的想法很多，总能别出心裁。

       走进吴式琇的办公室，案头、茶几上堆得高高的文献中，《科学与生活》《科学美国人》等国外期刊吸引了记者的目光。“平时除了看专业文献，我还喜欢翻翻给普通人讲故事的科普读物，写得很有水准。”万花筒似的科普读物和专业书籍碰撞出的火花，大概就是吴式琇“奇思妙想”的来源。

       在一次和医院病理科同事周荣璟的交流中，吴式琇了解到放疗后的肿瘤里居然会进入很多T淋巴细胞，这让他联想到抗PD-1药物的机理。“抗PD-1药物疗效只有20%左右，与T淋巴细胞没有进入肿瘤也有关系，但有了射线的催化作用，T细胞还是有潜力发挥出更大作用。”在吴式琇的建议下，周荣璟对多例癌症患者放疗前后的病理组织进行比对，发现放疗后T细胞能主动进入癌组织，并占到整个肿瘤的5%至10%。

       “缺乏炎症细胞的肿瘤被称为‘免疫沙漠’，而射线可以激发肿瘤炎症，吸引T细胞进入肿瘤，为免疫治疗增加导向性。”这个思路在脑海里迸发的同时，由海归人士创建的安徽柯顿生物科技有限公司也带着PD-1基因剪辑相关的国家专利找到吴式琇。他们共同意识到这个全新的治疗方法有望为癌症患者开辟一条生路。

       经过认真考察后，吴式琇组建了研究团队，5位核心成员包括3位博士和2位硕士，都是肿瘤领域的专家。确定实验计划，选择食管癌作为一期试验的唯一病种，通过医院医学伦理委员会医学伦理审查及临床准备，招募患者，一切都按部就班地进行。

       CRISPR临床试验也是杭州市肿瘤医院在科研领域砥砺奋进、勇于创新的缩影。这家市级医院的科研成果曾经是科研的荒漠，最近6年却硕果累累：医院在Cancer Research、Oncogene等国际权威肿瘤学杂志上发表SCI论文近100篇；由吴式琇主持的“以放疗为主的食管癌综合治疗模式研究”等多项研究成果受到国外同行高度关注并达成多个合作意向；2017年，医院已拿到2个国家自然科学基金、1个省科技厅重点研发项目。

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